Luisa_Botella

El papel del microbioma y la barrera intestinal en el desarrollo de malformaciones cavernosas

Gracias Dra. Luisa María Botella Cubells, por éste resumen que nos envías sobre la conferencia a la que asististe en Puerto Rico del Dr. Mark Kahn:


Dr Mark Kahn. Universidad de Pennsylvania, Escuela de Medicina de Perelman

Existen dos tipos de cavernomas.
El cavernoma esporádico que afecta al 0.1-0.5% de la población. Este afecta a pequeños vasos del sistema nervioso central. El tratamiento es la neurocirugía.
El cavernoma familiar una enfermedad rara hereditaria que en un porcentaje de los casos (20%) da lugar a la pérdida de la situación de heterocigosis (un alelo normal y otro mutado) en uno de los genes CCM(CCM1,2, ó 3). Se caracteriza por la aparición de numerosos cavernomas en una fase temprana de la vida.
En el cavernoma familiar hay 3 genes implicados CCM1, 2 y 3. La deleción endotelial de uno de ellos en ratones da lugar a un modelo animal de CCM. Los tres genes dan lugar a proteínas que forman parte de un multicomplejo proteico entre ellas.
CCM1 es también conocido como Krit y CCM3 es PDCD10.
La pérdida en el endocario de Ccm1 da lugar a una pérdida de la capa gelatinosa que separa el miocardio del endocario. En estas condiciones Adamts 5 aumenta su actividad, y estimula a los genes Klf2 y4, que son los factores implicados en shear “stress” (roce de los fluidos). Se postula el siguiente modelo de señalización:

CCM1/CCM2/CCM3 (complejo) que en condiciones normales inhibe la activación de MEKK3, el cual activaría MEK5, éste a su vez Erk5, que acaba activando KLF2/4 y MMP9, ésta última metaloproteasa que promueve la degradación de matriz extracelular.
Una pérdida parcial de MEKK3 rescata el fenotipo normal (es decir desaparece el CCM). Este hecho confirma la cascada de señalización expuesta. La función del complejo CCM sería inhibir a la MEKK3 (Mek kinasa 3). Si anulamos por deleción la expresión de los genes KLf2 y 4, que están por debajo en la señalización de MEKK3 también se “rescata” el fenotipo normal (desaparece CCM).
La pregunta entonces sería. ¿Qué hay por encima de MEKK, que activa esta kinasa?
La formación de cavernomas en ratones se puede lograr induciendo una deleción specífica en el endotelio de CCM1 o Krit1 o también de CCm2 en el día 1 postnatal.
En este modelo las malformaciones cerebrales aparecen en el cerebelo al día 6 postnatal con numerosas lesiones que aparecen maduras al día postnatal 10 (P10).
Una observación curiosa fue el comprobar que al cambiar las instalaciones del animalario a otro lugar en la universidad de Pennsylvania, la misma línea de ratones dejó de ser un modelo de lesiones en cerebelo, en las mismas condiciones. Sin embargo se observó que en un número reducido de animales se presentaban lesiones cavernomatosas y abscesos intraabdominales. Estos abscesos eran producidos por bacterias gram-.
La conclusión a la que se llegó fue que una infección por bacterias Gram –aceleraba la manifestación de las lesiones cavernomatosas .
Las bacterias Gram – tienen en su pared LPS (lipopolisacárido) que es un elemento que activa al receptor TLR4 de las membranas celulares. La activación de TLR4 a su vez sería el estímulo natural que active MEKK3.
La pregunta es obvia: ¿Contribuye la señalización de TLR4 en el desarrollo de las lesiones cavernomatosas?
LPS en condiciones normales activaría a la MEKK3, pero la actividad de la MEKK3 estaría inhibida por la presencia de un complejo de CCMs funcional (formada por las proteínas normales CCM1/2/3).
Las bacterias intestinales activan MEEK3. Si a los ratones se les trataba con antibiótico no aparecían las lesiones cavernomatosas.
Interacción bacterias intestinales y CCMs
Las bacterias intestinales, gram- tienen LPS en su pared bacteriana, éstas deben pasar a la sangre, desde el intestino, atravesando la barrera intestinal. La barrera intestinal está formada por mucus y epitelio.
Agentes como el dextran sulfato (DSS) se usan como inductores de colitis en animales dañando la barrera intestinal.
La Mucina 2 (MUC 2) es la proteína secretada por el epitelio intestinal, principal componente del mucus. La pérdida de mucina da lugar a un adelgazamiento de la barrera del colón.
CCM3 da lugar por mutación a un fenotipo más severo que CCM1 y CCM2. CCM3 tiene una función fuera del endotelio, que contribuye a la progresión de la enfermedad.
La pérdida de CCM3 en el intestino hace que la barrera colónica sea más fina.
EN CONCLUSIÓN: ¿Se podría tratar los cavernomas manipulando la dieta? Probablemente sí, pero eso está actualmente en estudio.
Por ejemplo, se sabe que la dexametasona a 0.6 ng/Kg de peso usado para el astma estimula la producción de mucina.


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