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Webminar por Angioma Alliance sobre los Cavernomas y Anticoagulantes

Hoy podemos hacer publica ésta noticia, disponiendo con ella de un poco más de información sobre nuestra enfermedad, gracias a :

  • La asociación americana de cavernomas (Angioma Alliance) que realizaron una conferencia virtual con su comité científico para hablar de los cavernomas y los anticoagulantes.
  • A una de nuestras socias y compañeras, de la que nos sentimos super contentos de haber conocido y de que se haya unido al equipo de #StopCavernomas, por el gran trabajo que ha desarrollado en traducírnoslo y hacernos este resumen. Estamos muy felices y orgullosos, de encontrar a personas tan grandes, que se animen a formar parte de éste proyecto. Gracias a ello, podemos seguir hacia adelante, dándole forma.

«En el seminario organizado por la Alianza Americana de Angiomas, participaron la Doctora Kimberly Bowley, la cual es también paciente de CCM, la Dra. Kelly Flemming, el Dr. Mark Gisenberg y el Dr. Miguel López-Ramírez, además de Connie Leey, presidenta de la Alianza Americana.

Primero el Dr. Miguel López-Ramírez comienza presentando el trabajo que se está realizando en su laboratorio de la Universidad de San Diego (California) con una presentación titulada “Hemorragia cerebral en el angioma cavernoso”. En ella explica que en el SNC (sistema nervioso central) las celulas endoteliales de los vasos sanguíneos se encuentran en un contacto estrecho con diferentes células nerviosas como astrocitos, pericitos o neuronas entre otras, las cuales interaccionan formando una “unidad vascular” que mantiene la integridad del sistema vacular en el SNC.

Son estas células endoteliales las que regulan la permeabilidad de los vasos a las moléculas presentes en el cerebro. La pérdida de la funcionalidad de estas células debida a las mutaciones de los genes CCM 1, 2 y 3 que están presentes tanto en los casos de la variante familiar como en los esporádicos, generan cambios morfológicos en estas células endoteliales del SNC debilitándose las uniones entre ellas, es decir, pierden contacto entre sí.

Una de las principales características de los CCMs son los sangrados y estos son la mayor causa de los problemas clínicos desarrollados por los pacientes.

Su equipo ha estudiado la expresión genética de las céllas endoteliales de pacientes con CCM identificando moléculas que desempeñan un papel en esta patogénesis. Una de éstas moléculas es la TROMBOMODULINA (TM), proteína expresada en muy poca cantidad en los vasos del cerebro en comparación con la que se expresa en los vasos del resto del cuerpo. Una de las principales funciones de esta proteína es actuar como anticoagulante manteniendo la sangre líquida en nuestros vasos sanguíneos. Esto hace pensar que en el cerebro se previene de esta forma un posible sangrado. Sin embargo, cuando se estudian los casos con CCMs se observa un gran incremento de los niveles de esta proteína en los vasos del cerebro.

Esta proteína no trabaja sóla como anticoagulante, sino que actúa junto con un complejo de proteínas entre las que se encuentra la EPRC (Endotelial Protein C Receptor), la cual se encuentra también en niveles elevados en los vasos sanguíneos del cerebro de pacientes con CCM.

Otra de las proteínas que participa en este complejo es la APC (Activated protein C) y al igual que las anteriores, mantiene niveles elevados en el cerebro de estos pacientes siendo la que actúa en último lugar en este proceso de anticoagulación.

Por ello, su objetivo es tratar de ver si la inactivación de la TM (tanto con anticuerpos como inhibiéndola genéticamente) en las células endoteliales puede prevenir los sangrados en los modelos animales que utilizan para el estudio.

La conclusión que obtienen de este estudio es que este complejo protéico contribuye en parte en los sangrados de los CCM formando un dominio vascular anticoagulante. Además, proponen que la TM podría usarse como potencial biomarcador celular de riesgo de hemorragias en los pacientes con CCM.

El Dr. Mark Gisenberg (Profesor de medicina e investigador en la Universidad de San Diego (California)) respecto a estas investigaciones añade:

En primer lugar que los sangrados son la principal incidencia de la enfermedad en los pacientes con CCM, observandose como ya se ha dicho, que estos pacientes se encuentran en un estado de una mayor anticoagulación en el cerebro. Es por ello por lo podría esperarse de forma intuitiva que los anticoagulantes o cualquier medicamento utilizado para prevenir la trombosis e incluso la aspirina, tuvieran un efecto que empeorase los sangrados, de hecho estos pacientes toman precauciones con este tipo de medicamentos. Sin embargo, en un estudio reciente (Lancet Neurol. 2019 Oct;18 (10):935-941) de carácter observacional y restrospectivo basado en las historias clínicas de un gran número de pacientes, ha determinado en contra de lo esperado que el uso de medicamentos antitrombóticos ha podido asociarse con mejoras en los resultados de las personas con CCMs. Por ello, hay que buscar una explicación y tiene implicaciones para el potencial tratamiento de los pacientes.

• La pregunta que se hacen es si, la trombosis contribuye a una mayor incidencia de la enfermedad en las personas con CCM. Sin embargo no parece haber manifestaciones de que la presencia de trombosis aumente el sangrado. Si esto es así, significaría que la terapia crónica utilizada contra la trombosis podría tomarse como una vía para mejorar el curso de la enfermedad de los pacientes con CCMs.

• Otra explicación alternativa, es que a las personas con CCM se les administran los antitrombóticos porque tienen trombosis y entonces la pregunta sería si, es esa predisposición de estas personas a la trombosis, la que les protege de alguna forma de los sangrados de sus malformaciones cavernosas. De hecho, una de las causas de la trombofilia es una mutación en el complejo protéico del que ha estado hablando Miguel.

Por tanto, debería estudiarse si las personas con CCM tienen una trombofilia selectiva como marcador de pronóstico de la enfermedad.

La Dra. Kelly Flemming (Dra en neurología y médica, directora del centro de excelencia CCM en la Clínica Mayo de Rochester (Minnnesota) además de ser miembro de la junta asesora científica Angioma Alliance), expone su trabajo titulado “Blood thinners” (anticoagulantes/antitrombóticos) y se pregunta si son buenos o malos en los pacientes con malformaciones cavernosas.

Cuando un vaso sanguíneo se encuentra dañado, las plaquetas se activan junto con otras moléculas que intervienen en la coagulación de la sangre (fibrina…) para formar un coagulo y adherirse a esta zona impidiendo el sangrado.

Blood thinners- son aquellos medicamentos conocidos de forma genérica como antitrombóticos y que pueden diferenciarse en los antiplaquetarios (Aspirina, Clopidogrel, Ticogrelor o Prasugel entre otros), anticoagulantes (Warfarin, Dabigatran, Apixaban o Rivaroxvan…) y fibrinolíticos (IV-TPA).

Es de estos últimos en concreto con los que ha realizado su trabajo pero se pueden tratar de forma genérica como antitrombóticos.

El hecho de tener una malformación cavernosa y tomar un medicamento anticoagulante lleva a pensar si podría favorecer la aparición de una hemorragia. Sin embargo, distintos informes médicos apuntan a un resultado contrario a lo esperado en pacientes con CCM que toman antitrombóticos.

Hay varias teorías que tratan de dar una explicación a esto.

• Una de ellas es que en muchos estudios, el 90% de los pacientes toman aspirina y no otros medicamentos de este tipo, siendo su particularidad que ademas de tener un efecto anticoagulante tiene un efecto antiinflamatorio.

• Otra teoría es que hay trombosis en el interior de los cavernomas y en personas con CCM en su variación esporádica que tienen un desarrollo venoso anormal, si se formase un coagulo en el interior del cavernoma la sangre no fluiría fuera, sino que volvería al interior del cavernoma pudiendo causar un sangrado. Por ello, esta teoría propone que los antitrombóticos prevendrían la formación del coagulo en esta vena cuyo desarrollo es anormal y por tanto prevendría el sangrado.

• La tercera teoría es que estos estudios de los que se ha hablado, pueden tener sesgos por la forma en la que se recopiló la información. 

En la mayoría de los estudios se elige un conjunto de pacientes y el doctor les solicita información acerca de su historia clínica, de la medicación que toman, les hacen resonancias o análisis de sangre y lo repiten durante intervalos observando los resultados, que en los pacientes de CCM será el riesgo de hemorragia. Pero hay muchos factores que pueden afectar a estos estudios, como el tipo de medicamentos que toman, durante cuánto tiempo y si todo ha sido correctamente reseñado por los médicos así como si se ha comprobado si esas personas han sangrado de nuevo, entre otros.

También hay que tener en cuenta que los pacientes entre los 20 y 40 años tienden a tener más sangrados que los pacientes mayores de 50 y es posible que estos pacientes a su vez tomen aspirina en mayores cantidades para tratar otras patologías. Esto puede tener que ver con la aspirina o con las patologías por las que toman la aspirina. También se sabe que las personas que toman medicinas para el tratamiento de las arterias coronarias como las estatinas pueden ejercer un efecto en conjunto con la aspirina disminuyendo estos sangrados.

Además, un estudio de cohorte no es lo mismo que un ensayo clínico aleatorio. El hecho de que haya personas con sangrados previos y que por tanto aumentan el riesgo de sangrado respecto al resto de pacientes afectados por CCM también puede ser un factor que haya influido a la hora de administrarles aspirina o no y por tanto, la interpretación de los resultados no esté siendo correctamente valorada. Los grupos analizados pueden no haber sido correctamente equilibrados.

De hecho, ha habido anteriormente estudios de cohorte cuyos resultados al hacer los ensayos clínicos han sido contrarios como sucedió con la terapia de reemplazo hormonal postmenopáusico.

Por tanto, pone en duda que estas teorías puedan ser correctas siendo necesario recopilar mas datos para poder llegar a realizar estudios clínicos. Habría que utilizar otras técnicas como biomarcadores para la coagulación o la inflamación, técnicas de imagen y valorar otros factores como la edad, otros problemas médicos o quiénes han tenido sangrados previos.

De lo que creen estar más seguros a raíz de todos los estudios de cohorte realizados, es que parece que los antitrombóticos no precipitan la hemorragia, aunque si alguien la tuviera mientras toma los antitrombóticos podría ser de mayor gravedad. Pacientes con CCM sin síntomas recientes de sangrado, tendrían un menor riesgo de sangrado debido a los antitrombóticos.

Lo que ella recomienda por tanto es evitar estos medicamentos si no se necesitan por otras causas, y en el caso de tener que tomarlos, sopesar los riegos y beneficios: es decir si ha habido un sangrado previo del cavernoma o si estos medicamentos tienen que tomarse porque en caso contrario suponga un riesgo para la vida (embolia pulmonar, fibrilación auricular…). Tener en cuenta si hay otras alternativas. Respecto a esto, hay diversas opiniones pero ella personalmente considera que hay que esperar a que haya más estudios que indiquen que puede haber realmente un efecto protector de la aspirina o de medicamentos similares frente a los sangrados.

Un medicamento que puede ser beneficioso es la vitamina D (basado en dos estudios clínicos y datos de laboratorio). En la categoría de medicamentos cuyos beneficios o riesgos no están claros se encuentran los NSAIDs (antinflamatorios como el ibuprofeno, la estatina, el propanolol o los anticoagulantes). Por otro lado, parecen no resultan ni beneficiosos ni dañinos como la medicación para la migraña (triptans), los ansiolíticos, la vitamina E (en dosis normales) o el aceite de pescado. Los estrógenos son posiblemente dañinos siendo las mujeres que han tenido sangrados en su variante esporádica las que poseen mayores riesgos pero sigue investigándose.

Al final el efecto en la toma de estos medicamentos va depender de la situación individual de cada persona y debe ser revisado por un doctor.

A continuación la Dra. Kelly responde a diversas preguntas del chat:

• ¿Suponen un mayor riesgo para los pacientes con cavernoma los trombos provocados por el COVID?

Por el momento no se sabe, pero se están recolectando datos de pacientes con cavernoma que han sido afectados por el COVID para estudiarlo.

• Preguntan sobre el efecto de ciertas sustancias que preocupan a la gente como el aceite de cannabis, cúrcuma, vitamina E o el magnesio.

No cree que haya ninguna razón por la que puedan tener algún efecto negativo.

• ¿Si sufro una hemorragia cuando estoy tomando un antitrombótico, podría empeorarlo?

Es posible. En pacientes que han tomado aspirina no se ha visto que los sangrados sean peores pero con otros anticoagulantes como el Wofarin o Xeralto si son potencialmente más significativos.

• Paciente con CCM y artritis, pregunta por su tratamiento de artritis (Celebrex que se trata de un AINEs, es decir un antiinflamtorio no esteroideo) y que este es el que menor riego tiene de causar hemorragias.

Estos medicamentos como la aspirina (que es también un AINE) tienen diversos efectos secundarios que podrían incrementar los riegos de hemorragias por lo que en general recomiendan pacientes que los tomen durante el menor tiempo posible y en las menores dosis posibles, aunque lo que han visto en sus estudios de cohorte es que no parecen estar asociados con un mayor riesgo de sangrado en los cavernomas. Además, apunta que esto es muy difícil de estudiar porque algunos pacientes no incluyen todos los medicamentos que toman o han tomado y además no es lo mismo tomar aspirina durante dos semanas que durante largos periodos de tiempo, así que no pueden estudiar estas diferencias. Si su reumatólogo pudiera administrarle otras alternativas al Celebrex, sería más beneficioso.

• Preguntan si la medicación con efecto vasoconstrictor puede afectar a pacientes con CCM.

Hay medicaciones que pueden ocasionar vasoespasmos pero en principio no tendrían porque afectar ya que los cavernomas están a niveles de capilares donde en el endotelio no hay estos músculos que puedan causar la constricción de los vasos.

• Preguntan sobre los NSAIDS (antiinflamatorios no esteroideos), ya que hay indicaciones sobre evitar este tipo de medicamentos.

Otros compañeros tienen diferentes opiniones, pero ella si tiene un paciente que no ha tenido sangrados y necesita un par de días de NSAIDs cree que no hay problema. Habría que tener una mayor preocupación con gente que ha podido tener un sangrado reciente en los últimos 3 o 6 meses.

• Una persona que ademas de CCM padece Policitemia vera quiere saber si tener un hematocrito elevado y tener que hacerse una biopsia de médula ósea puede tener consecuencias adversas.

Si tiene un hematocrito elevado puede tener un mayor riesgo de sufrir trombosis por tanto puede hacérsele un seguimiento y administrar un tratamiento que pueda prevenir la trombosis. Una biopsia de médula no cree que sea perjudicial para un paciente con CCM.

• Pregunta para el Dr. Lopez-Ramirez: ¿Hay alguna base para decir que el mecanismo de anticoagulación en los cavernomas del cerebro es diferente al de los cavernomas de la medula espinal?

No se sabe pero al estar en el SNC podría ser muy similar. Se ha observado que tanto los niveles de trombomodulina en cerebro como en médula espinal son muy bajos en ambos por lo que podría indicar que comparten el mismo mecanismo. Estos estudios se están realizando actualmente en modelos animales.

• Pregunta de Dr. López a Dra. Kelly – Si en CCM principalmente en la variante familiar que tienen múltiples lesiones en diferentes localizaciones, éstas pueden estar en diferentes estados o etapas y ser más agresivas unas que otras. ¿Hay algún indicador de que algunas puedan ser más proclives a sangrar cuando están expuestas a ciertos medicamentos?

En una resonancia magnética las lesiones Zabramski T1 son las que más preocupan y las que en una resonancia magnética tienen una señal más alta y por tanto parecen ser más activas que las de tipo T2, T3 o T4.

• Preguntan su opinión acerca de los tratamientos con anticoagulantes que pautan a pacientes con CCM tras diversas operaciones como las cambio de prótesis de cadera o rodilla.

Kelly expone que hay que tener en cuenta la situación individual de cada paciente, cuándo ha sido su último sangrado, qué anticoagulante se utiliza y durante cuánto tiempo. En principio si no ha tenido sangrados previos y los toma durante unos días (5), podría haber riesgo pero sería bajo. Hace hincapié a que depende mucho de la situación personal y de cómo esté su resonancia magnética.

• Preguntan sobre el factor V relacionado con la trombofilia (mutación en uno de los factores anticoagulantes de la sangre que aumenta las probabilidades de que se produzcan trombos).

Como hay tan poca gente que se sepa que lo tiene no se puede hacer ninguna correlación. Hace falta mucho dinero para poder hacer las pruebas para saber si la gente tiene trombofilia.

• También preguntan su opinión acerca de incluir en los brazaletes médicos el que no se administren a un paciente anticoagulantes.

Ella no cree que esto sea tan importante como poner el diagnóstico de la persona puesto que si ocurre algo grave como una embolia pulmonar o una situación en la que no se pueda hablar, sería más apropiado si se conoce la patología que padece.

• Preguntan también acerca de personas con cavernoma y que puedan tener una isquemia, si pueden tener problemas con el TPA (factor que interviene en la coagulación/medicina para tratar los trombos).

Las decisiones deben tomarse de acuerdo a la gravedad de la isquemia y cual es riesgo de sangrado. Es decir sopesar riesgos y beneficios en ese momento concreto.

Dr. Rustam Al-Shahi Salman. Profesor del Departamento de Neurología en la Universidad de Edimburgo.

Dice que las investigaciones que han expuesto le hacen ser optimista al respecto del efecto beneficioso de los antitrombóticos en personas con CCM, a lo cual la Dra. remarca que también es optimista pero que recomienda a la gente esperar a que se realicen los ensayos clínicos.

Él está de acuerdo con que enfatice ese punto y que podría ser prematuro aconsejar a pacientes con CCM que no lo necesiten por otras causas, tomar por ejemplo aspirina.

Por último, desde la Asociación se pide a los pacientes de CCM que puedan tener síntomas de COVID o que lo hayan tenido se pongan en contacto con ellos a través de la web “Angioma.org/covid” para poder compartir con los grupos de investigación la información de cómo transcurre la enfermedad o de si coincide con algún episodio de sangrado, así como todo aquello que pueda ayudar a entender un poco mejor como puede afectar a los pacientes con CCM.»


Mas información:

Blood thinners and Cerebral Cavernous Angioma (Cavernoma, Cavernous Malformation) / Fuente: Angioma Alliance / leer más

Terapia antitrombótica a largo plazo y riesgo de hemorragia intracraneal por malformaciones cavernosas cerebrales: un estudio de cohorte basado en la población, revisión sistemática y metanálisis / Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ / leer más

Coronavirus, Trombos y Anticoagulantes en Enfermedades Hemorrágicas / Fuente: Dra. Luisa Maria Botella Cubells / Leer más

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