Luisa_Botella

Gran noticia sobre la investigación de los Cavernomas en España

Me encuentro muy contenta y feliz de poder daros la siguiente gran noticia:

«El Ministerio de Ciencia e Innovación ha aprobado el proyecto de investigación que presentó la Dra. Luisa Botella Cubells, investigadora del CSIC y miembro del equipo científico de nuestra asociación.

El proyecto trata sobre la investigación de enfermedades raras vasculares y por primera vez, se ha introducido el diagnóstico y cultivo de células endoteliales de cavernomatosis familiar«.

En nuestra asociación, como mucho de vosotros sabéis, nos encontramos bajo mínimos. Lo expliqué en la NOTA INFORMATIVA con fecha: JULIO DEL 2021 que podéis leer aquí.

Pero aun así, hemos tenido la enorme suerte de recibir esta grandísima primicia. La cual motiva para que la asociación siga en pie, aunque sea a ralentí, hasta que podamos disponer de una buena estructura interna y con ella poder ofrecer más y mejores servicios.

¡¡Enhorabuena¡¡ y Miles de gracias a la Dra.Luisa y a todo su equipo, por tener en cuenta e incluir los Cavernomas en su investigación. 

– Natalia.I.G –


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Desde AECCM animamos a que se difunda esta gran noticia para impulsar el proyecto, por el beneficio de todos;

  • Pues se podría llegar a las familias que necesitan un estudio genético y aun no lo han podido obtener.
  • Y el equipo de investigación de la Dra. Luisa podría contar con las muestras suficientes y necesarias para empezar con la investigación.

Podéis escuchar el proyecto, en la entrevista que le han hecho a la Dr. Luisa en Radio Libertad FM


PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

TITULO: Investigación translacional en enfermedades raras de origen vascular: Modelos patológicos y bases moleculares de la terapia.

CONVOCATORIA: Programa estatal de I+D+I orientada a los retos de la sociedad – Plan estatal de investigación científica y técnica y de innovación 2017-2020 – Plan Nacional Retos del Ministerio de Ciencia e Innovación convocatoria de diciembre del 2020

PERIODO DE EJECUCIÓN: Comienzo = 01/09/2021 – Final = 31/08/2024

FINANCIACIÓN: 190.000€

CENTRO: Centro de Investigaciones Biológicas Margaritas Salas / Área: Biología y Biomedicina

INVESTIGADOR PRINCIPAL: Dra. Luisa María Botella Cubells

DESCRIPCIÓN:

El proyecto trata sobre la investigación de enfermedades raras vasculares incluyendo telangiectasia hemorrágica hereditaria, la enfermedad de von Hippel Lindau y por primera vez se ha introducido el diagnóstico y cultivo de células endoteliales de cavernomatosis familiar.

  1. Su principal objetivo en la cavernomatosis familiar es empezar haciendo el diagnóstico genético.
  2. Pero además, querrían hacer cultivos primarios de células BOECs (crecimiento de células endoteliales de los pacientes)  de donantes de sangre de cavernomatosis, para hacer estudios funcionales.
  3. También van a incluir, el hablar personalmente con el médicocon el paciente y dar una explicación pormenorizada del diagnóstico genético, una vez obtenidos los resultados, emitiendo un informe para el médico, y otro explicado para el paciente en términos comprensibles. Pero ante todo, es establecer el diagnóstico en los casos hereditarios, especialmente cuando hay niños por medio, que conviene saber si han heredado o no la mutación para realizar revisiones y chequeos pertinentes y prevenir crisis inesperadas.
  4. En el proyecto estarían también dispuestos a recibir excedentes de cirugía de los cavernomas, para analizar otras posibles mutaciones que pudieran haber en estos, además de la mutación en los genes CCM, como son las mutaciones publicadas recientemente en la PIK3CA, para ver si el disparo del crecimiento se debe a mutaciones nuevas en regiones críticas de este gen PIK3CA que está implicado en crecimiento de otros tumores vasculares.

RESUMEN TECNICO:

Las enfermedades raras (ER) son condiciones crónicas con una prevalencia inferior a 5 por cada 10.000 habitantes. Hay entre 6.000 y 7.000 ER diferentes con grados de prevalencia variables. Impulsar la investigación de las ER es una necesidad ya que, aunque individualmente, las ER afectan a un número reducido de pacientes, en total un 6-8% de la población mundial se ve afectada por una de ellas. Por consiguiente, existe una demanda urgente de investigación sobre la base molecular, diagnóstico y terapias para ERs.

Este proyecto tiene como objetivo investigar las ER de origen vascular. La telangiectasia hemorrágica hereditaria(HHT) y el síndrome de von Hippel Lindau (VHL) serán foco principal de la investigación por experiencia previa de 20 años en HHT y 10 en VHL. Además, nuevas enfermedades vasculares relacionadas, como las CCM (Malformaciones Cerebrales Cavernosas) afines a HHT, y síndromes pseudohipóxicos relacionados con la VHL (PPGL, paraganglioma) se incluirán al compartir características comunes.

Profundizaremos en la base molecular del HHT y VHL avanzando en el conocimiento adquirido en los 4 proyectos precedentes desde SAF 2005 a 2017 para el HHT y SAF 2014- 2017 para VHL.

HHT es una displasia vascular dominante cuyos síntomas clínicos incluyen epistaxis, telangiectasias y malformaciones arteriovenosas en los órganos internos.

VHL es una enfermedad oncológica con herencia dominante, que da lugar a hemangioblastomas en el Sistema Nervioso Central y carcinoma renal.

El diagnóstico genético de la HHT se continuará, incluyendo secuenciación genómica de los 2 principales loci en HHT (Endoglin, ALK1/ACVRL1) pero también BMP9, Smad4 y Rasa1 (CM-AVM) para explorar regiones reguladoras fuera de los exones, en casos con criterios clínicos pero sin diagnóstico genético.

Como modelos se utilizarán cultivos primarios. Células endoteliales e inmunes (macrófagos) de la sangre periférica de los pacientes.

Además, los excedentes de cirugía de los hemangioblastomas y carcinomas renales VHL se cultivarán como modelos de células tumorales. Se validarán los genes de expresión diferencial, previamente encontrados en las células endoteliales, con especial énfasis en genes relacionados con las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la inflamación, vía NFkappaB.

Dado que se sabe poco sobre la respuesta inmunológica primaria de los pacientes con HHT y VHL se evaluará, la expresión diferencial en los macrófagos de la sangre de HHT y VHL en comparación con la población de control, mediante RNAseq.

Los cultivos primarios de células serán usados p para desarrollar designaciones huérfanas previas de reposicionamiento terapéutico. Usaremos en HHT, el etamsilato (antiangiogénico inhibidor de la vía FGF) y en VHL propranolol (anti VEGF). Además se usará el ICI 118.551, específico para el receptor beta 2, en cultivos primarios derivados de la sangre y de cirugías. Estudiaremos el bloqueo adrenérgico en relación con los MAPKs, la apoptosis, el programa HIF y sus dianas. Como no hay modelo animal disponible de VHL, el modelo de ratón Vhl-lox se usará como punto de partida para introducir un segundo hit en condicional en zonas puntuales que lleve al desarrollo de tumoral.

BENEFICIOS SOCIALES

Nuestro proyecto tiene como fin diagnóstico temprano y búsqueda de mejora de calidad de vida y esperanza de vida, buscando terapias para enfermedades raras de origen vascular y hereditarias. Por tanto un diagnóstico temprano, evita discapacidad, y la comprensión del mecanismo molecular de la patología y la manera de aliviar los síntomas de la patología ayudaría a evitar o disminuir la discapacidad.

Las enfermedades raras vasculares que tratamos implican riesgo de hemorragias cerebrales, pulmonares, abscesos cerebrales, afectación hepática grave, afectación cardiovascular grave. Además en el desarrollo de tumores vasculares (hemangioblastomas) en cerebelo, bulbo raquídeo y médula espinal, así como en retina, con la discapacidad que las cirugías para extirpar estos tumores conlleva como secuelas. Y la ceguera derivada de hemangioblastomas en retina no operables. Todo ello supone una grave carga de discapacidad, que se puede aliviar con la contribución de nuestra investigación.

IMPACTO

En primer lugar, el impacto clínico que incluye el diagnóstico, el establecimiento de modelos más cercanos a la enfermedad del paciente y la búsqueda de reutilización de terapias que puedan utilizarse inmediatamente para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

El objetivo principal de nuestra investigación son los pacientes y por lo que pretendemos que los resultados del laboratorio se puedan trasladar a los pacientes. Para ello, mantenemos una estrecha relación con los médicos y con las asociaciones de pacientes para conocer las necesidades y aprender de la enfermedad. Nuestra investigación se basa por tanto en una relación: pacientes, clínicos y nuestro laboratorio.

Sobre el diagnóstico, en la HHT exploraremos aquellos casos, alrededor del 15% global encontrado en el mundo, en los que el exoma de los genes conocidos causantes de la enfermedad, no está alterado. Queremos profundizar en el diagnóstico mediante un enfoque genómico enfoque genómico. El impacto puede tener implicaciones clínicas encontrando nuevas regiones reguladoras responsables de la enfermedad para ser incluidas en el cribado actual. Pero también por otro lado, incluimos el estudio genómico de dos casos donde el fenotipo con miles de MAV en el pulmón es muy agresivo, y cuya mutación aún no se ha encontrado. Esperamos encontrar la causa genética de esta manifestación pulmonar y allanar el camino para encontrar un enfoque terapéutico.

La inclusión por primera vez del diagnóstico de la CCM en nuestro proyecto de investigación ayudará al paciente y a los clínicos a tener un diagnóstico adecuado de la enfermedad y a una detección temprana en la progenie de las familias afectadas por la mutación, ya que el síndrome es autosómico dominante.

La consecución de un modelo de ratón de VHL que desarrolle hemangioblastomas en retina y riñón será el tener una herramienta muy útil para probar enfoques terapéuticos en ratones.

Por otro lado, el uso de cultivos primarios de células endoteliales y tumores permitirá profundizar en el mecanismo de acción de los medicamentos huérfanos ya designados para la HHT, el VHL y CCM.

Buscaremos medicamentos huérfanos ya designados en el caso de HHT y VHL. Los resultados esperados, que afectan a los mecanismos moleculares de la enfermedad, se publicarán en revistas de ámbito clínico y molecular.

Además esperamos difundir nuestros hallazgos a la comunidad de enfermedades raras, de forma traslacional, a los clínicos, a los pacientes, a las asociaciones e investigadores. La difusión de los resultados, dirigida a la población en general, a través de la radio, la televisión y la prensa es de mucho interés para nuestro trabajo y los pacientes.

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